2022年3月1日，国际学术期刊Brain, Behavior, and Immunity在线发表了中国科学院北京生命科学研究院孙中生团队题为“Putative complement control protein CSMD3 dysfunction impairs synaptogenesis and induces neurodevelopmental disorders”的研究论文。该研究首次揭示了补体相关蛋白CSMD3在早期突触生成和组装中的重要作用，这为研究免疫相关的补体蛋白和早期神经发育的关系提供了新的证据和思路。 

　　脑中的补体蛋白由胶质细胞和神经元生成，是大脑维持自身免疫和应对外界信号的防御系统。已有研究表明，补体相关蛋白可通过调节突触的修剪过程参与了脑功能的调控。是否补体蛋白也影响早期的突触生成目前还少见报道。CSMD3属于目前研究较少的CSMD家族成员，是由重复的CUB、sushi结构域和跨膜结构域组成，其中sushi结构域属于经典补体蛋白的重要组成结构，因此CSMD家族成员也被推测是一类重要的补体分子，参与免疫相关的信号转导过程，但其在早期神经发生中的作用还较少研究。 

　　北京生科院孙中生研究团队一直致力于神经发育类疾病，如自闭症的遗传学研究。在前期研究中，该团队曾在32个自闭症家系的全基因组测序中发现，发生于CSMD3基因上的突变对自闭症具有较高的贡献率。但是目前还缺乏临床及动物模型的证据揭示CSMD3对神经发育事件的影响。后续研究中，团队通过对3195个患有包括自闭症在内的神经发育疾病的患者进行捕获测序分析，鉴定到另外13个位于CSMD3基因的突变位点。他们研究发现Csmd3基因的特异表达主要在脑中，外周也仅在与免疫相关的脾中表达。在此基础上，研究团队构建了Csmd3基因敲除小鼠。这些敲除的小鼠在成年后出现了体重降低、身长变少等发育迟缓的表型。且它们在行为学上也表现出了刻板行为增加、社交兴趣减退、学习记忆能力受损等神经发育疾病相关的行为特征。通过组织及细胞层面的研究表明，胚胎期Csmd3表达异常导致脑皮层神经元密度、形态复杂度均显著降低。此外，神经元树突棘的密度也在Csmd3敲除小鼠皮层中显著减少，其不成熟树突棘所占比例明显增高，而成熟树突棘的数量以及占比明显降低。这些均显示Csmd3敲除会导致皮层神经元突触形成出现严重异常。进一步研究发现，Csmd3敲除小鼠皮层中下调的基因主要富集在突触结构和形成相关的多个过程中。这些差异基因中包含多个相互的独立突触组装蛋白，这些蛋白共同调控一个与早期突触建立有关的突触传递和信号传导网络。而与下调的基因不同，上调基因则参与了小胶质细胞、星型胶质细胞与内皮脉管系统的相互作用的免疫和损伤修复过程，提示Csmd3基因有可能对胚胎早期血脑屏障的建立以及免疫相关的大脑微环境稳态调控具有重要作用。 

　　综上，该团队从分子调控、形态结构、行为学和遗传学等多个水平确定了补体相关蛋白CSMD3在脑发育中的重要功能，为自闭症等神经发育相关疾病的研究提供了新的动物模型，还为疾病的精准诊断和治疗提供了实验依据。 

　　北京生科院孙中生团队硕士生宋伟和河北大学硕士生李泉为论文的共同第一作者，王彦副研究员和孙中生研究员为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、广东省重点研发计划项目等的研究资助。 

　　原文链接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S0889-1591(22)00065-4. 

补体相关蛋白CSMD3参与神经发育和突触发生的神经生物学机制